近段時(shí)間以來(lái)，生命科學(xué)學(xué)院郭小華教授團(tuán)隊(duì)在“生物活性肽智能挖掘”前沿領(lǐng)域取得了系列進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)依托自主搭建的計(jì)算生物學(xué)平臺(tái)，融合深度學(xué)習(xí)與分子動(dòng)力學(xué)模擬等前沿技術(shù)，構(gòu)建了生物活性肽的智能篩選與從頭設(shè)計(jì)體系，實(shí)現(xiàn)了對(duì)靶向功能受體的高親和力肽段的精準(zhǔn)挖掘。

首先，從小麥醇溶蛋白中通過(guò)智能篩選得到高親和力谷氨酰胺肽。這類(lèi)肽段能夠特異性地結(jié)合鈣敏感受體（CaSR），為靶向CaSR的功能食品與藥物的研發(fā)提供了全新的功能肽段。相關(guān)研究成果以Discovery of high-affinity glutamine-derived peptides from wheat gliadin targeting CaSR: a computational approach integrating deep learning and molecular dynamics為題，發(fā)表在國(guó)際食品化學(xué)權(quán)威期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry（中科院一區(qū)TOP，影響因子：6.2，https://doi.org/10.1021/acs.jafc.5c14216）上。該研究基于Nextflow自主構(gòu)建了智能篩選平臺(tái)Peptide_MDI，以小麥醇溶蛋白來(lái)源的候選肽庫(kù)為研究對(duì)象，開(kāi)展多階段的計(jì)算篩選與嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)驗(yàn)證，篩選得到的具有nM級(jí)CaSR親和力的肽段，其通過(guò)激活CaSR/PLCγ1/Rac1/MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，有效緩解H?O?誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，上調(diào)緊密連接蛋白的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)抗氧化防御能力，并顯著下調(diào)TNF-α、IL-8、IL-6等炎癥因子的轉(zhuǎn)錄水平。該研究提出了基于“深度學(xué)習(xí)篩選-分子動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證”相結(jié)合的小麥醇溶蛋白源CaSR靶向肽智能發(fā)現(xiàn)新策略。

peptide_MDI平臺(tái)工作流程。生科學(xué)院供圖

其次，利用物理信息驅(qū)動(dòng)的從頭設(shè)計(jì)策略，從頭設(shè)計(jì)出對(duì)黃嘌呤氧化酶具有高親和力的抑制肽。相關(guān)論文以Accelerated de novo design of xanthine oxidase-inhibitory peptides via physics-informed computational approaches為題，發(fā)表在國(guó)際藥物化學(xué)期刊European Journal of Medicinal Chemistry（中科院二區(qū)，影響因子：5.9，https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2025.118365）上。該論文融合三級(jí)結(jié)構(gòu)基序（TERMs）與ProteinMPNN的計(jì)算框架，通過(guò)“骨架構(gòu)建-序列生成-多層篩選-分子動(dòng)力學(xué)驗(yàn)證”的完整流程，實(shí)現(xiàn)了對(duì)酶活性口袋阻斷型抑制肽的加速設(shè)計(jì)，得到了μM級(jí)的靶向XOR抑制肽。該成果獲得了美國(guó)多肽學(xué)會(huì)的專(zhuān)題推介，在國(guó)際肽類(lèi)藥物研發(fā)領(lǐng)域產(chǎn)生了一定影響力（https://americanpeptidesociety.org/research/computational-peptide-design/）。

DePocket計(jì)算框架工作流程。生科學(xué)院供圖

兩篇論文的第一作者分別是生科學(xué)院2023級(jí)博士研究生余天飛和碩士研究生胡天爍，郭小華教授為論文唯一通訊作者。

郭小華教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期聚焦于腸道穩(wěn)態(tài)調(diào)控的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究，積極推動(dòng)計(jì)算生物學(xué)與實(shí)驗(yàn)生物學(xué)的深度融合。上述研究正是在該團(tuán)隊(duì)2024年所提出的生物活性肽研究框架的指引下（“Glutamine-derived peptides: Current progress and future directions”發(fā)表于《Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety》上，原文鏈接：https://ift.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1541-4337.13386），在“計(jì)算驅(qū)動(dòng)的生物活性肽精準(zhǔn)創(chuàng)制”方向取得的重要階段性成果。這些成果不僅為生物活性肽的資源挖掘與高值化利用提供了關(guān)鍵的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，更有力地推動(dòng)了人工智能技術(shù)與傳統(tǒng)生物活性物質(zhì)研究的深度融合，對(duì)功能食品開(kāi)發(fā)、蛋白資源的高效利用以及精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)等領(lǐng)域，具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用前景。相關(guān)研究得到了湖北省科技創(chuàng)新人才計(jì)劃項(xiàng)目（2023DJC120）和校級(jí)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（XTZ24023）支持。